Covid-19: Las epidemias y su cinética por el Dr. Julio Castro

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 (Credit Image: © Rouzbeh Fouladi/ZUMA Wire)

La ciencia tiene el ineludible deber de explicar los fenómenos que ve a su alrededor, plantear hipótesis plausibles y probarlas con el método científico. Es como la humanidad ha podido avanzar hasta el momento. La pandemia de COVID-19 ha afectado el mundo de una manera muy importante. Una de las observaciones más notorias para el momento actual es que parece haber algunas diferencias en el impacto y transmisión de la epidemia en diferentes países del mundo. Tenemos fresco en nuestras mentes el impacto en ciudades como Nueva York, Madrid, Milán, pero al mismo tiempo observamos una dinámica de la transmisión viral bastante diferente en otros países.

Uno de los conceptos más importantes en el análisis de la pandemia es que éstas son fenómenos dinámicos. Lo cual implica que a través del tiempo pueden presentar diferentes comportamientos. Ya es bastante claro que, en buena parte de los países, la transmisión del virus se ha expresado en una primera fase de crecimiento lineal y una segunda fase de crecimiento exponencial o explosiva. Posteriormente, una fase de estabilización, pasando luego a la fase de decaimiento del número de casos.

En general, la cinética de las epidemias tiene un componente gaussiano cuando se ve la distribución de casos en el tiempo. Pero en realidad, la epidemia mundial es una suma de pequeñas epidemias que se produjeron en cada una de las regiones de manera secuencial. Por lo tanto, no es aconsejable comparar curvas en diferentes momentos. Por ejemplo, la curva de crecimiento de casos de China contra la curva de crecimiento de casos de África. Teniendo claro el concepto del aspecto dinámico de la epidemia, es importante revisar si puede haber algunos factores que permitan entender por qué en unos países el comportamiento ha sido masivo y en otros han sido tenue…

En general, el cerebro humano trata de explicar los fenómenos que tiene delante de la forma más simple posible. Por eso tratamos de encontrar explicaciones a una situación compleja (como la pandemia), basados en análisis de una sola variable. Hemos visto algunos ejemplos recientemente: la variación de la temperatura relacionada con el número de casos, la utilización o no de la vacuna de la tuberculosis, la presencia o no de algunos medicamentos para tratar el coronavirus, etc. Hay datos suficientes para entender que la epidemia es un modelo complejo de enfermedad, con múltiples vectores o variables que inciden en ella de diferentes maneras o magnitudes, y que a su vez estas determinantes interactúan entre sí de manera compleja (grados de desarrollo, robustez de los servicios de salud, capacidad diagnóstica, movilidad de las personas, densidad poblacional, tamaño de los países, etc). Si no entendemos esta forma compleja de interacción entre las variables para producir un evento final (número de casos) se hace difícil la comprensión del fenómeno.

Cómo se mide la epidemia

El primer aspecto importante tiene que ver con las diferentes formas en que puede medirse una epidemia. En términos generales, se habla del número total de casos como el evento final más importante, pero la verdad, el “número total de casos” es una definición que tiene diferentes significados según las regiones o los países. Para algunos países, los casos son aquellos que cumplen la condición de tener una prueba de alta tecnología como la prueba de reacción de polimerasa en cadena (PCR) “positiva”, mientras que en otros países pudiera utilizarse una combinación de definiciones, desde exámenes de laboratorio hasta definiciones exclusivamente clínicas.

Tal es el caso de España, donde en el momento de mayor crecimiento del número de casos se hacía prácticamente imposible realizar pruebas a todos los pacientes sospechosos, y se adoptaron definiciones estrictamente clínicas. Lo mismo hizo China en su momento. La conclusión es que el “número” de casos puede tener un significado diferente en cada país. Incluso, en un mismo país, este indicador puede ser calculado de modo diferente en momentos diferentes de la epidemia.

De igual manera, en epidemiología se utilizan diferentes mediciones o eventos finales para monitorear la epidemia (proxys de la epidemia) en cada uno de sus momentos. De alguna manera las epidemias se parecen a un vuelo en avión en mitad de una tormenta. Mientras más instrumentos de vuelo orienten sobre dónde se está y dónde se va, aumentan la probabilidad de llegar al sitio adecuado.

En una epidemia se pueden utilizar diferentes formas de medición del mismo fenómeno. Ya hablamos del número de caso positivos por pruebas diagnósticas o criterios clínicos. Pero también se puede utilizar el número de “casos sospechosos”, el “número de caso fallecidos con diagnóstico”, el número de “casos fallecidos con cuadro clínico compatible”, el número de “pacientes que requieren unidad de terapia intensiva”, el número de “pacientes que consultan a la emergencia con cuadro clínico sospechoso de coronavirus” o, inclusive el elemento moderno llamado vigilancia “vigilancia sindromática”. En este caso se estima que las infecciones respiratorias (medidas de forma genérica) pueden ser un proxy de los casos de COVID-19. En conclusión, hay múltiples parámetros de medición epidemiológica con variación entre las definiciones de cada uno, que pueden ser de ayuda dependiendo de la fase de la epidemia y el contexto general de análisis.

Venezuela

Para el momento actual, la información mundial reporta más de tres millones de infectados con COVID-19 y más de 200.000 fallecidos. En Venezuela los datos oficiales reportan 361 casos con 10 fallecidos. Más allá del número específico de los casos, hay un hecho incontrovertible en Venezuela en este momento: afortunadamente no se ha visto un impacto de la magnitud que se vio en España, Italia, China y algunas zonas de Norteamérica. No hay saturación de los servicios de salud, no hay saturación de las unidades de terapia intensiva, y sólo se puede ver una actividad que pudiera ser catalogada como infección en agrupaciones (cluster) en varias partes del país.

Ante esta realidad caben las preguntas: ¿por qué en otros países el comportamiento ha sido diferente? ¿Por qué el comportamiento de algunas zonas de América Latina son diferentes?¿Por qué el comportamiento del África hasta el momento es diferente al de América? Todas estas son interrogantes que deben tener una explicación o al menos una una hipótesis que nos permitan entender mejor aspectos básicos de la epidemia.

Un aspecto principal en el entendimiento de este fenómeno es la pregunta de si el número de casos en cada uno de los países está revelando la tasa de transmisión que se produce (comparación de los casos diagnosticados sobre los casos que realmente están transmitiendo el virus). El caso venezolano hasta el momento los 361 casos son una expresión de un valor cercano 6000 pruebas de PCR (según reporte de VTV en referencia a declaraciones del ministro de Información Dr. Jorge Rodríguez en fecha 20/04/2020 se habían reportado 256 positivos sobre un total de 5976 pruebas) las cuales se han realizado desde el 13 de marzo hasta la fecha.

Hasta el momento no ha sido informado a cuántos pacientes corresponden esos 6,000 test. Sabemos que en algunos casos puede haber repetición de pruebas por diferentes razones en un mismo paciente. (Como explicamos con anterioridad, la comparación de “casos confirmados” puede tener una variabilidad importante en cada país). La dinámica del retorno (tiempo de respuesta) de los resultados ha variado de los primeros días de marzo, hasta este momento de una manera significativa.

En los primeros casos, teníamos resultados de los pacientes de un día para otro. En los últimos casos estamos teniendo resultados de los pacientes en un promedio de 5 a 6 días. Esto es una medida indirecta de que muy probablemente la tasa de solicitud de exámenes que se están haciendo por el Instituto Nacional de Higiene ha venido en aumento. Y si dividimos los 6.000 entre el tiempo que se ha estado haciendo la prueba de PCR, nos reporta un promedio de 85 a 90 por dia. Un valor bajo comparado con el resto de los países de América Latina.

En algunas publicaciones se ha visto que la tasa de estudios de laboratorio reportada por millón de habitantes en cada país ha sido muy variable. En el caso de Venezuela se ha promocionado una tasa de test que incluye PCR y PDR (pruebas rápidas) mucho mayor, pero se utiliza como denominador el número total de pruebas de PDR + prueba rápida, lo cual es metodológicamente inadecuado. Si se quiere hacer una comparación exacta, debería calcularse la tasa de PCR (test PCR +/ Total de PCR  335/6000) y test de PDR (valor no divulgado / Total de PDR ( +/- 400.000) y sobre esta base hacer las comparaciones necesarias. También el número de casos positivos por prueba rápida (PDR) sobre el número de total de casos de pruebas rápidas realizadas sería un indicador extra, definido como “probables” según las definiciones del MPPS, lo cual es también otra forma de monitoreo de la epidemia.

Estimamos, de igual manera, que es extremadamente improbable que haya más casos con PCR + de los que hemos sido informados (335). Los casos PCR + que han sido realizados son los que se han informado. En virtud de la comparación del número de pruebas de PCR realizados en Venezuela en relación con los demás países, pareciera ser claro que hay una limitación en la cantidad de pruebas por habitante (298 x millón de habitantes), si se compara con otros países de la región. Y eso pudiera estar limitando el número total de “casos confirmados” que Venezuela tiene como reflejo de su epidemia.

La contagiosidad o transmisibilidad de una enfermedad se puede resumir entendiendo sus factores. Para medir la contagiosidad o la transmisibilidad de un agente infeccioso utilizamos el valor de R0, para medir esta capacidad de transmisión. Este valor indica, en términos gruesos, cuántas personas puede infectar secundariamente una persona infectada.

R0 = ß x ƙ x D

  • Donde ß es la forma de transmisión, en este caso respiratoria, comparado con el de VIH, que es por contacto con sangre, por ejemplo.
  • ƙ Es el contacto de una persona infectada a uno susceptible por unidad de tiempo.
  • D= Duración de la enfermedad

La claves para el control de enfermedad están en modificar cada uno de los factores determinantes. Por ejemplo, si queremos modificar ß, usamos tapaboca o mascarilla o condón, en el caso de VIH. Si queremos modificar ƙ, que implica disminuir la interacción, se usan medidas de distanciamiento o cuarentena. Y si queremos modificar D, disminuimos el tiempo de la enfermedad, lo cual no es posible con COVID-19, al menos hasta este momento.

Para entender el fenómeno de la transmisibilidad es importante comprender que este fenómeno se produce de manera continua hasta tanto hayan muchas personas con inmunidad para el virus. O lo que es lo mismo, que buena parte de la población se haya contagiado, y en consecuencia haya generado anticuerpos que la protejan en un nuevo episodio infeccioso. Por tanto, el final de las epidemias en ausencia de vacuna es obtener un número de protección de anticuerpo equivalente al menos al 80% de la población donde se está se está registrando el fenómeno.

Sabiendo cuáles son los determinantes del riesgo de contagiosidad de un fenómeno infeccioso es importante analizar cada uno de los factores sociales, biológicos, antropológicos, etc. que pueden afectar cada uno de los elementos de la fórmula anteriormente descrita, para lo cual debemos recurrir a datos internacionales que nos permitan establecer comparaciones y explicar lo que parece bastante notorio hasta este momento: hay varios patrones de transmisibilidad entre países.

Asumiendo el número de casos totales por PCR como el parámetro más importante de la evolución de la epidemia en Venezuela, es útil entender este número en el contexto internacional, para lo cual se hizo un análisis de las tasas de crecimiento, dinámica de transmisión y otros parámetros, con base en la data mundial publicada por la Universidad John Hopkins, y se hicieron análisis ad hoc para verificar diferentes patrones de comportamiento de la epidemia en todos los países.

¿Qué dicen los datos ?

Uno de los grandes avances es que hoy tenemos mucha información disponible para comparar, analizar y verificar rumbo y condiciones. Independientemente de que las formas de medición de los eventos no sean exactas, en epidemiología los patrones de comportamiento (en especial en epidemias) ofrecen gran cantidad de información.

Dashboard 1

En el primer gráfico vemos las curvas epidémicas de todos los países expresadas en tasa de casos por millón de habitantes contra una variable que mide de manera genérica ingreso (producto interno bruto per cápita) observándose 4 grupos: los de alto ingreso, medio alto, medio bajo y bajo según la clasificación internacional del Banco Mundial.

Resulta claro que las tasas de crecimiento tienden a comportarse grupalmente, es decir homogéneas para cada grupo de ingreso, donde los países de mayor ingreso tienen mayor número de casos y un crecimiento más abrupto (aún después de corregidos por densidad poblacional), que los países de bajos ingreso. En principio es un concepto contraintuitivo; uno podría suponer que los países de bajos ingresos o con economías más débiles, mayor cantidad de pobreza, con sistemas de salud menos robustos, más desnutrición, etc, tuvieran un impacto mayor o, lo que es lo mismo más casos, mayor crecimiento y por ende más pacientes graves y más fallecidos.

Los datos revelan lo contrario. Para el momento actual, mientras los países tienen menos ingreso, la velocidad de transmisión es más lenta, pero también hay un total de menos casos. Más allá de lo que directamente refleja el PIB, es posible que este indicador esté marcando otras variables, como el tipo de interacción persona-persona por unidad de tiempo, magnitudes de la interacción, cercanía física, distancia de desplazamiento, eficiencia de medios de transporte, etc. Es muy probable que el PIB sea un marcador de movilidad o interacción dentro de la sociedades, al menos comparativamente. Mayor ingreso, más interacción y mayor transmisibilidad, y a menor ingreso, justo lo contrario.

Dashboard 1 (2)

Los datos del gráfico 2 permiten ver el mismo patrón del gráfico 1, pero en una forma simplificada. Aquí usamos la tasa de contagio por millón de habitantes como un valor final (outcome), la cual permite ver la distribución de los países en dos grandes grupos: alta y baja transmisión, discriminados por PIB. Es bastante claro que la cantidad de gente enferma medida por los casos por millón está correlacionada con el PIB o algunos de sus determinantes .

Estos primeros dos análisis tienen una debilidad, ya que comparan de la misma forma países que están en una fase muy adelantada de la epidemia (China, Italia , España, etc.) con otros que claramente están más ´atrás´en la epidemia, por lo que el número final de casos no es necesariamente el mejor indicador de comparación. Para hacer comparables los países que están en diferentes momentos de la epidemia usamos otra herramienta.

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En esta herramienta que llamamos series de tiempo (time series variables) llevamos (de forma artificial) todos los países al dia 1 ´teórico´ (es como si todos los países hubieran comenzado la epidemia el mismo dia), y vemos la progresión de los casos con base en el índice de casos por millón de habitantes en una secuencia de tiempo.

Podemos destacar de este  tipo de análisis los siguientes puntos:

1. El punto de partida de cada grupo de PIB es diferente, lo cual puede implicar que la cantidad de pacientes que llegaron con virus a los países de más bajo PIB  es menor. En enfermedades infecciosas, esto tiene un concepto muy usado que llamamos el “efecto inóculo”. El concepto tiene que ver con la cantidad de agente infeccioso que entra a un organismo. Sabemos, desde la experiencia con VIH, que la evolución y progresión de la enfermedad es mucho más rápida en aquellos pacientes que se infectaron por vía de transfusión en relación a aquellos que se infectaron por contacto sexual, debido a la cantidad de virus que entra al organismo por las diferentes formas de contagio.

La pregunta obvia es por qué pasa este fenómeno, en el cual los países de más bajo PIB tienen menos casos al principio de la epidemia en relación con los de altos PIB. Una posible explicación es que la capacidad de diagnóstico en los países de bajo PIB es menor, pero otra posible explicación puede estar relacionada a la probabilidad de llegada de casos, basada en la interconexión internacional (aérea, marítima, terrestre, etc) de esos países: a menor conectividad menos personas con virus y menos inóculo. Ya habíamos citado en artículos previos acá en Prodavinci esta posibilidad, basada en modelos de predicción que usan datos internacionales de transporte IATA .

2. Las pendientes de crecimiento son diferentes, medidas en puntos similares de la epidemia para los 4 grupos (variación medida en días de cambio entre las brechas de 2 y 5 por millón de habitantes). La tasa de crecimiento es mucho mayor (varios órdenes de magnitud en escala logarítmica) en aquellos con PIB alto, lo que implica que el paso de una tasa de 2 a 5 por millón se alcanzó en los países de bajo ingreso en 15 días y en los de alto ingreso en 1 dia. ver tabla 1.

3. Los picos, cenit o momentos de mayor densidad de transmisión tienen magnitudes diferentes. Aunque es muy precoz para medirse, parecería que la mayor velocidad de aumento empuja a un valor más alto (cenit). Mientras más alto es el PIB, mayor es el punto más alto de la curva. Al tener mayor cantidad de casos por millón, también equivale a mayor incidencia, es decir, a más casos. Esto supone dos consecuencias diametralmente opuestas. Por una parte, hay sin duda una cantidad mayor de casos, lo cual puede hacer colapsar los sistemas de salud. Pero por otro lado, genera una mayor cantidad de gente inmune (y protegida) postinfección, siempre asumiendo que la enfermedad genera inmunidad protectora.

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Visión prospectiva

Buena parte de las grandes interrogantes de la humanidad en este momento están basadas en tratar de entender cómo afectará nuestras vidas la pandemia en los próximos meses-años. Es bastante claro, para el momento actual, que las medidas de restricción de circulación (cuarentena o aislamiento) tienen un impacto real en la disminución de la transmisión. También es claro que estas medidas imponen a los ciudadanos y a los gobiernos condiciones de vida difíciles de mantener durante mucho más tiempo.

Uno de los conceptos más claros en el escenario epidemiológico es que para que la transmisión baje a unos niveles que permitan que la epidemia se considere controlada, debe debe haber una cantidad cercana al 80% de la población con anticuerpos. Esto solo se logra con infección formal o por inmunización , lo que equivale a vacuna. El escenario de una vacuna efectiva y segura bajo los estándares de investigación necesarios en la ciencia de hoy requiere, en condiciones normales, 10 años. Con mucho apuro, 5 años. Y en situación de alta urgencia, como en el caso de COVID-19 o Ébola, al menos 1 año.

Con estas premisas al frente, el planteamiento teórico sería: cuál es el nivel mínimo de restricción sobre la vida y la actividad económica, que permita un desarrollo que haga posible manejar el volumen de pacientes de una manera idónea, sin un colapso que implique muertes evitables o sufrimiento extremo. El análisis de estos datos dan una primera idea: a velocidades o perfiles de transmisión diferentes, se requieren medidas diferentes. Y no pareciera que un único modelo pueda funcionar en todos los casos. La relación entre actividad social-económica, el posible impacto social y de salud de la epidemia, parecieran tener brechas diferentes para cada uno de los escenarios.

Ante la inminencia de liberalización de medidas restrictivas en países donde hay “control” (aplanamiento de la curva o control en la transmisión) de la epidemia, los datos de los próximos meses van a ser muy importantes. Existe la sombra de nuevos brotes, segundas olas o reinfección, sobre todo entendiendo (al menos hasta el momento) que aún en zonas donde el impacto ha sido importante (NYC, España, California, Francia, etc.), la cantidad de personas que presentan inmunidad como marcador de infección pasada, no superan  el 20% de la población de esas zonas. Esto deja una gran parte de la población con la posibilidad de infectarse todavía. Ante la reaparición de nuevos brotes en zonas de relajamiento de la cuarentena es previsible ver instauración de nuevo de cuarentenas estrictas por la posibilidad de  aparición de nuevos casos en una forma incontrolable.

En Venezuela, hasta los momentos, se observa una transmisión de media-baja intensidad. Este patrón está fuera del comportamiento promedio de la región (América Latina), y fuera del comportamiento promedio de su estratificación según ingreso per cápita (medio-alto). Seleccionar ¨venezuela¨en el gráfico 1 para ver la curva específica.

El comportamiento en Venezuela es similar a economías mucho más pequeñas o menos desarrolladas (ejemplo África Subsahariana, Oriente Medio). De hecho, los países que están en el grupo de similar transmisión (ajustada a población) son: Eritrea, Botswana, Camerún, Cabo Verde y Egipto. Las explicaciones para este comportamiento, fuera de lo esperado en relación a su estatus económico, puede tener varias explicaciones sobre las cuales se está haciendo investigación.

Si asumimos que la movilidad, entendida como capacidad de movimiento y contacto entre las personas por unidad de tiempo, es un vector fundamental para la transmisibilidad, es plausible suponer que un déficit en la capacidad de acceso al combustible (medido en encuestas sociales diarias) tenía un valor previo a la cuarentena donde se reportaba que 37% a nivel nacional no tenía acceso a la gasolina. Y ese valor llega a niveles de 85% en las últimas mediciones de esta semana.

Es bastante lógico suponer que además de una medida de cuarentena decretada muy temprano en la fase de la epidemia (lo cual es positivo), el patrón de movilidad ciudadana ya estaba comprometido desde antes de la declaratoria de cuarentena oficial. Por otra parte, el bajo número de vuelos que llegan al país, comparado con otras capitales de la región, más un inicio de pesquisa aeroportuaria pudieran estar condicionando en bajo el “inóculo” inicial.

Poder predecir si vamos a pasar de una fase de crecimiento lineal (en la cual estamos) a una fase de crecimiento exponencial en las próximas semanas-meses (comportamiento de otros países) es muy complejo en este momento. Ciertamente, uno de los escenarios para estos países que tienen economías restringidas y por ende dinámica social restringida, es tener una perspectiva de crecimiento lento (endémico en vez de epidémico en términos epidemiológicos) durante meses.

Es posible que un impacto tenue, con la capacidad de manejo del sistema de salud sea el escenario más promisorio, tanto desde el punto de vista sanitario como del económico, recordando que al final se quiere llegar al momento en que buena parte de la población tenga anticuerpos. Un escenario menos deseable sería un impulso en la transmisibilidad para ir a una fase exponencial, como consecuencia del regreso a una “nueva realidad”. Dar valor de probabilidades a alguno de estos escenarios es algo sobre lo cual solo hay hipótesis e incertidumbre.

Parece haber cierto consenso internacional en que la realización de pruebas de alta calidad (PCR hasta el momento) para identificación y aislamiento de casos sintomáticos e identificación de casos asintomáticos, aunado a un sistema de vigilancia epidemiológica robusta, transparente, confiable y moderno son las bases para monitorear sobre datos seguros, y de esta forma medir si las decisiones de política pueden tener consecuencias tangibles en el corto plazo.

Nuestro país tiene grandes retos en este sentido: la realización de test de PCR en grandes volúmenes (miles al día) probablemente asociado a una estrategia de descentralización de pruebas y un sistema de vigilancia epidemiológica donde se monitoreen varios indicadores y estos sean transparentes para la ciudadanía, son aspectos con un alta brecha. La creación de nuevos protocolos de acción con medidas de barreras para uso diario, formas de pesquisa fácil, económicas y rápidas, pasan a ser elementos claves para el futuro. La ciudadanía se convierte en un aliado cuando identifica, entiende y se educa en el riesgo real que representa una enfermedad como esta.

La evidencia sugiere que la transmisibilidad de COVID-19, al menos en velocidad e impacto sobre las poblaciones, tiene variaciones que debemos explicar, las cuales pueden obedecer a interacciones entre elementos que implican la forma de vida de las sociedades.

06 de mayo de 2020

Publicado por: JULIO CASTRO

* NOTA: para revisar por completo las tablas interactivas que aparecen en los gráficos puede acceder a la publicación original en PRODAVINCI en el siguiente enlace:

https://prodavinci.com/covid-19-las-epidemias-y-su-cinetica/

FUENTE: https://prodavinci.com/covid-19-las-epidemias-y-su-cinetica/

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